2025年8月21日，《Circulation Research》在線發(fā)表明尼蘇達(dá)大學(xué)Xavier S. Revelo團隊的突破性成果。研究揭示CCL24通過其受體CCR3和PI3K/ AKT信號的下游激活直接激活成纖維細(xì)胞，纖維細(xì)胞中CCR3的遺傳消融可改善心臟功能，并在壓力過載后改善纖維化。這項研究表明，CCL24/CCR3途徑的激活在促進(jìn)纖維化和心臟功能障礙的響應(yīng)中對壓力超負(fù)荷有關(guān)鍵作用。

背景：

炎癥是心血管疾病的重要危險因素，通過驅(qū)動對心臟損傷的適應(yīng)性和非適應(yīng)性反應(yīng)，促進(jìn)心血管疾病的發(fā)展。巨噬細(xì)胞是心臟中zui豐富的免疫細(xì)胞，在心臟組織重塑中發(fā)揮重要作用。心臟駐留巨噬細(xì)胞是心肌的重要組成部分，在炎癥反應(yīng)、組織損傷和重塑中發(fā)揮關(guān)鍵作用。然而，心臟駐留巨噬細(xì)胞調(diào)節(jié)心力衰竭重塑的確切機制仍然知之甚少。

本文即在這一背景下，研究了CCL24在急性壓力超負(fù)荷引起的心力衰竭進(jìn)展中的作用。遺傳缺陷和抗體介導(dǎo)的CCL24抑制導(dǎo)致心臟功能改善，適應(yīng)性心臟重塑以及壓力過載后的纖維化改善。

關(guān)鍵詞

纖維化；心力衰竭；巨噬細(xì)胞；CCL24；M2巨噬細(xì)胞。

研究結(jié)果

結(jié)論1： CRMs是心臟中Ccl24的主要來源

研究發(fā)現(xiàn)，心臟駐留巨噬細(xì)胞（CRMs）是CCL24的主要來源。通過單細(xì)胞測序、qPCR、熒光原位雜交和骨髓移植實驗證實，CCL24表達(dá)主要集中于CRMs，而非單核細(xì)胞來源巨噬細(xì)胞或其他心臟細(xì)胞。在壓力超負(fù)荷（TAC）模型中，CCL24水平在心臟重塑早期短暫升高，與CRMs擴增同步。IL-4與IL-10協(xié)同誘導(dǎo)CRMs產(chǎn)生CCL24，提示其在早期心臟重塑中通過CCL24介導(dǎo)促纖維化作用。

結(jié)論2： CRM來源的Ccl24促進(jìn)收縮功能障礙。

壓力超負(fù)荷下，CCL24缺失或抗體中和均顯著改善小鼠收縮功能，抑制心室擴張，且肥大反應(yīng)短暫。CCL24由CRM分泌，非MoMF來源，其存在阻礙心臟適應(yīng)性重構(gòu)，提示阻斷CCL24可成為心衰早期干預(yù)新策略。

結(jié)論3：CCL24缺失可防止心臟纖維化，而CCL24在體外可激活成纖維細(xì)胞。

RNA-seq顯示，CCL24缺失下調(diào)膠原、ECM形成及TGFβ通路，促纖維化基因表達(dá)減少，心臟纖維化面積降40%。重組CCL24可直接刺激成纖維細(xì)胞增殖、αSMA及TGFβ產(chǎn)生，證實CCL24通過激活成纖維細(xì)胞驅(qū)動心臟纖維化。

結(jié)論4： CCL24 誘導(dǎo)的纖維化重塑與心臟炎癥無關(guān)

CCL24缺失不改變穩(wěn)態(tài)或壓力負(fù)荷后心臟各免疫細(xì)胞亞群數(shù)量及炎癥基因表達(dá)，提示其促纖維化與心功能障礙作用獨立于炎癥細(xì)胞浸潤變化。

結(jié)論5： CCL24 通過 CCR3 受體促進(jìn)纖維化

CCL24通過受體CCR3直接激活心臟成纖維細(xì)胞，誘導(dǎo)TGF-β依賴的膠原、αSMA表達(dá)，驅(qū)動纖維化；阻斷CCR3或TGF-β均可抑制該過程，改善心臟功能與間質(zhì)纖維化，證實CCL24-CCR3軸為可靶向的促纖維化通路。

結(jié)論6：成纖維細(xì)胞中CCR3的cKD可防止纖維化發(fā)展

構(gòu)建成纖維細(xì)胞條件性CCR3敲除小鼠（CCR3 cKD），他mo昔芬誘導(dǎo)后CCR3表達(dá)顯著下降。TAC術(shù)后1周，CCR3 cKD小鼠射血分?jǐn)?shù)和縮短分?jǐn)?shù)提高，Col1、Col3、Timp1等纖維化基因下調(diào)，膠原沉積與肌成纖維細(xì)胞面積減少，心功能改善且不依賴免疫浸潤變化，證實成纖維細(xì)胞CCR3介導(dǎo)CCL24促纖維化作用。

結(jié)論7：CCL24 介導(dǎo)的 CCR3 激活通過 PI3K/Akt 途徑驅(qū)動心臟纖維化

CCL24經(jīng)CCR3觸發(fā)PI3K-Akt信號：刺激30–60分鐘磷酸化Akt，PI3K抑制劑或CCR3缺失均阻斷αSMA上調(diào)；直接激活PI3K可繞過CCL24誘導(dǎo)肌成纖維細(xì)胞活化，證實PI3K-Akt為CCL24-CCR3促纖維化核心通路。

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總結(jié)

本研究發(fā)現(xiàn)，心臟駐留巨噬細(xì)胞在壓力超負(fù)荷下通過分泌CCL24激活成纖維細(xì)胞CCR3受體，經(jīng)PI3K/Akt通路促進(jìn)TGF-β釋放與纖維化，加重心功能障礙；基因或藥物阻斷CCL24-CCR3軸顯著抑制纖維化并改善心功能，提出靶向該軸作為心衰早期抗纖維化新策略，但尚需驗證長期干預(yù)效果與安全性。

參考文獻(xiàn)：

Parthiban P, Barrow F, Wang H, et al. Macrophage-Derived CCL24 Promotes Cardiac Fibrosis Via Fibroblast CCR3. Circ Res. Published online September 16, 2025. doi:10.1161/CIRCRESAHA.125.326599